La Toxine de l''anthrax

La virulence de la bactrie Gram+ Bacillus anthracis (maladie du charbon) est due une capsule et deux toxines. La toxine oedmateuse EF est une adnylyl cyclase, qui transforme l'ATP en AMPc de manire incontrle, provoquant des drglements cellulaires. Elle est active par la calmoduline (CaM), senseur du calcium. Des structures cristallographiques et une tude par RMN ont montr que la stabilit du complexe EF-CaM dpend du niveau de calcium fix CAM. Des simulations de dynamique molculaire du complexe ont permis de caractriser l'effet du calcium et de proposer un modle de l'interaction EF-CaM. Une analyse conjointe des contributions dynamiques et nergtiques a fait merger le concept de connexit du rseau de rsidus. Un chemin de raction plausible a t dtermin pour dcrire la transition de EF. Les conformations intermdiaires obtenues ont servi guider la recherche rationnelle d'inhibiteurs de la toxine EF, dans le cadre d'une approche combinant mthodes computationnelles et exprimentales. Une stratgie innovante, impliquant le criblage virtuel d'une poche allostrique, a identifi six molcules actives, inhibant totalement l'activit de EF 10-100 microM.