Le Rassl-5-Ht4

Une simple mutation dans le récepteur 5-HT4 rend ce RCPG totalement insensible à la sérotonine, son ligand endogène. Ce RCPG, induisant la production d'AMPc, est Activable Seulement par des Ligands Synthétiques ce qui en fait un RASSL. Dans la première partie de la thèse, la modélisation moléculaire associée à la mutagenèse dirigée a permis de mettre en évidence l'implication de deux résidus T3.36 et W6.48 dans l'activation des ligands synthétiques. Dans la seconde partie de la thèse, le RASSL a permis d'étudier le rôle fonctionnel de la dimérisation des RCPG de classe A. Nous avons ainsi clairement démontré que deux sous-unités activées conduisaient à une plus forte réponse cellulaire qu'une seule sous-unité activée. Dans la dernière partie de la thèse, l'outil pharmacologique RASSL-5-HT4, simple producteur d'AMPc, a été introduit dans les neurones dopaminergiques dégénérant dans la maladie de Parkinson. L'augmentation de la production d'AMPc de façon contrôlée par les ligands synthétiques a permis de protéger ces neurones dans un modèle in vitro de dégénérescence.